Los jesuitas lo fundaron en 1543 en unas casas de la calle que entonces se llamaba del Salvador y más tarde del Santuario. Fue el segundo colegio de la Compañía de Jesús en Valladolid, después del de San Ignacio. Al principio era modesto, y creció gracias al mecenazgo del vallisoletano Diego Romano, obispo de Tlaxcala, en México. Hacia 1610 se levantó el conjunto de iglesia y colegio según las trazas de Francisco de Praves.
Se enseñaba Teología desde el principio. En 1640 un convenio con la Universidad añadió Gramática, y en 1739 sus estudios alcanzaron el rango de Estudios Generales, con categoría universitaria. Por sus aulas pasó Luis de la Puente (1554-1624), rector en varias ocasiones, y allí estudiaba Bernardo de Hoyos cuando recibió la Gran Promesa, el 14 de mayo de 1733.
En 1767, con la expulsión de los jesuitas, se confiscó el colegio. La iglesia pasó a ser la parroquia de San Esteban el Real; desde 1771 la residencia la ocupó el Colegio de Escoceses, hasta 1989, y otras dependencias fueron cuartel y Parque de Artillería, que sufrió un gran incendio en 1927.
Desde 1941 la iglesia es el Santuario Nacional de la Gran Promesa y en 1994 se inauguró en el resto del edificio el Centro Diocesano de Espiritualidad del Corazón de Jesús.
